Plusieurs années après l'incident de l'Ordre de l'Épée, un phénomène étrange fait son apparition à Red Grave City. Un arbre gigantesque sort de terre au beau milieu de la ville et ses racines s'attaquent aux habitants pour les vider de leur sang.

Nero, le jeune chasseur de démons, se dirige vers Red Grave à bord du véhicule de l'agence Devil May Cry accompagné de sa partenaire Nico, l'armurière chargée de fabriquer ses nouvelles armes.

Nero se rend à Red Grave dans le but de retrouver plusieurs choses : sa fierté perdue, le pouvoir qu'on lui a volé et un homme laissé seul.

Équipé de sa fidèle épée Red Queen et de son revolver Blue Rose, Nero entre dans la ville anéantissant tous les hordes de démons qui croisent son chemin au fur et à mesure qu'il s'approche de l'endroit où est enraciné l'arbre menaçant.

Un nouveau pouvoir résonne dans son bras droit...

Le tout nouveau bras mécanique anti-démon baptisé Devil Breaker !